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<!DOCTYPE html>

<title>Surrogatmarker</title>

</head>

<h1 id="firstHeading" class="firstHeading mw-first-heading"><span class="mw-page-title-main">Surrogatmarker</span></h1>

</header>

</div>

<div id="mw-content-text" class="mw-body-content mw-content-ltr" lang="de" dir="ltr"><div class="mw-content-ltr mw-parser-output" lang="de" dir="ltr"><p>Als <b>Surrogatmarker</b> (synonym: Surrogat-Parameter; von <span style="font-style:normal;font-weight:normal"><a href="Latein" title="Latein">lateinisch</a></span> <span lang="la-Latn" style="font-style:italic">surrogatum</span> <span lang="de" style="font-style:normal;font-weight:normal">‚Ersatz‘</span>, und <span style="font-style:normal;font-weight:normal"><a href="Englische_Sprache" title="Englische Sprache">englisch</a></span> <span lang="en-Latn" style="font-style:italic">marker</span> <span lang="de" style="font-style:normal;font-weight:normal">‚Kennzeichen‘</span>) bezeichnet man in <a href="Klinische_Studie" title="Klinische Studie">klinischen Studien</a> einen Messwert, dessen Beeinflussung die Wirkung einer <a href="Intervention_(Medizin)" title="Intervention (Medizin)">Intervention</a>, also z. B. einer <a href="Therapie" title="Therapie">Therapie</a>, auf ein übergeordnetes medizinisches <a href="Ph%C3%A4nomen" title="Phänomen">Phänomen</a>, z. B. das Auftreten einer <a href="Krankheit" title="Krankheit">Krankheit</a> oder eines <a href="Symptom" title="Symptom">Symptoms</a>, anzeigen soll. Die Mindestvoraussetzung an einen Surrogatmarker ist die, dass zwischen ihm und dem Phänomen bereits ein statistisch <a href="Statistische_Signifikanz" title="Statistische Signifikanz">signifikanter</a> Zusammenhang besteht. Diese Voraussetzung ist jedoch nicht hinreichend. Dabei ist der Surrogat-Marker meist einfacher und schneller zu bestimmen als das Phänomen selbst und wird daher oft aus Gründen der Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Es kann auch vorkommen, dass das interessierende Phänomen überhaupt nicht messbar ist, sondern nur durch Surrogat-Marker erfasst werden kann (siehe Beispiele). Sowohl das Phänomen als auch der Surrogat-Marker können als sogenannte <a href="Prim%C3%A4rer_Endpunkt" title="Primärer Endpunkt">Endpunkte</a> der Studie definiert werden, also als Zielgrößen, anhand derer das Studienergebnis interpretiert und gewertet wird. Die Messbarmachung biologischer (und anderer) Phänomene bezeichnet man als <a href="Operationalisierung" title="Operationalisierung">Operationalisierung</a>.

</p><p>Als stringente Definition eines Surrogat-Markers wird die von Prentice (1989)<sup id="cite_ref-1" class="reference"><a href="#cite_note-1"><span class="cite-bracket">[</span>1<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> angesehen. (In diesem Zusammenhang spricht man daher auch von den <i>Prentice-Kriterien</i>.<sup id="cite_ref-2" class="reference"><a href="#cite_note-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>) Die Definition arbeitet mit dem Begriff der bedingten <a href="Stochastisch_unabh%C3%A4ngige_Ereignisse" title="Stochastisch unabhängige Ereignisse">stochastischen Unabhängigkeit</a>. Nach ihr ist eine Intervention, die den interessierenden Endpunkt beeinflussen soll, von diesem Endpunkt bedingt unabhängig, gegeben den Surrogat-Marker. Anders ausgedrückt, bietet zur Prognose eines Patienten die Therapie, die er erhalten hat, keine über den Surrogatmarker hinausgehende Information. An diesem Kriterium gemessen, sind die gewählten Endpunkte in den Beispielen zu Antiarrhythmika und Fluoriden keine echten Surrogatmarker.

</p><p>Zu beachten ist, dass die Wirkung einer Therapie auf einen Surrogat-Marker nur sehr bedingt auf das eigentlich interessierende medizinische Phänomen übertragen werden kann, denn erstens beweist ein statistischer Zusammenhang nicht unbedingt eine <a href="Kausalit%C3%A4t" title="Kausalität">Kausalität</a>, und zweitens hängt das Auftreten von Krankheiten fast nie nur von einem einzigen krankhaft veränderten Parameter ab. Seriöse Studienpräsentationen weisen darauf hin, unseriöse lenken davon ab.

</p><p>Da in der Medizin eine Therapie letztlich nur dann einer anderen überlegen ist, wenn sie Krankheiten verhindert oder heilt und Symptome lindert und nicht, wenn sie lediglich Laborwerte beeinflusst, definiert ein gutes Studiendesign möglichst viele eindeutig bestimmbare medizinische Ereignisse als Endpunkte (wie z. B. Tod durch Herzinfarkt) und möglichst wenige Surrogat-Marker.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Beispiele">Beispiele</h2></div>

<p>Die Angst, die ein Mensch in einer Situation empfindet, lässt sich nicht direkt messen. Stattdessen wird z. B. die Steigerung der Herzfrequenz, die mit einer Angstsituation einhergeht, erfasst.

</p><p>Der Nachweis der Wirksamkeit der Thrombosetherapie bei akuter tiefer Beinvenenthrombose wird über eine Verbesserung des radiologischen Befundes der Thrombusgröße (Marker Score) festgelegt.

</p><p>Die Messung des Blutfettwertes in einer klinischen Studie über fettsenkende Medikamente, anstelle der Überlebensrate: das eigentliche Ziel von <a href="Lipidsenker" title="Lipidsenker">Lipidsenkern</a> ist die Verlängerung des Lebens, nicht nur die dazu beitragende Senkung des Lipidspiegels.

</p><p>Surrogat-Marker werden auch in den klinischen Studien zur Wirksamkeit der <a href="HPV-Impfstoff" title="HPV-Impfstoff">HPV-Impfstoffe</a> verwendet. Mit den HPV-Typen 16 und 18 assoziierte Vorstufen des <a href="Geb%C3%A4rmutterhalskrebs" class="mw-redirect" title="Gebärmutterhalskrebs">Gebärmutterhalskrebs</a> – die <a href="Cervix_uteri" class="mw-redirect" title="Cervix uteri">cervikalen</a> intra<a href="Epithelial" class="mw-redirect" title="Epithelial">epitheliale</a> <a href="Neoplasie" class="mw-redirect" title="Neoplasie">Neoplasien</a> (CIN) und das cervikale Adeno<a href="Carcinoma_in_situ" title="Carcinoma in situ">karzinom in situ</a> (AIS) – werden als <a href="Prim%C3%A4rer_Endpunkt" title="Primärer Endpunkt">primäre Endpunkte</a> anstelle des <a href="Zervixkarzinom" title="Zervixkarzinom">Gebärmutterhalskrebs</a> selbst benutzt.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Probleme">Probleme</h2></div>

<p>Häufig besteht lediglich eine statistische Beziehung zwischen Marker und Krankheitsaktivität, ohne dass ein Zusammenhang zwischen Marker und eigentlich interessierendem klinischen Endpunkt, z. B. der Überlebensrate besteht. In diesem Fall spricht man von einer <a href="Korrelation" title="Korrelation">Korrelation</a>.<sup id="cite_ref-3" class="reference"><a href="#cite_note-3"><span class="cite-bracket">[</span>3<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Beispiele_falscher_Surrogat-Marker">Beispiele falscher Surrogat-Marker</h3></div>

<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="Klasse_1c_Antiarrhythmika_und_vorzeitige_ventrikuläre_Kontraktionen"><span id="Klasse_1c_Antiarrhythmika_und_vorzeitige_ventrikul.C3.A4re_Kontraktionen"></span>Klasse 1c Antiarrhythmika und vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen</h4></div>

<p>Treten nach einem <a href="Herzinfarkt" title="Herzinfarkt">Herzinfarkt</a> vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen (eine bestimmte Form der <a href="Herzrhythmusst%C3%B6rung" title="Herzrhythmusstörung">Herzrhythmusstörung</a>) auf, ist die Gefahr des plötzlichen Herztodes erhöht. Klasse 1c Antiarrhythmika (Medikamente, die in den Herzrhythmus eingreifen) sind in der Lage, diese Rhythmusstörung effektiv zu unterdrücken. Klasse 1c Antiarrhythmika wurden daher zur Behandlung von ventrikulären Rhythmusstörungen nach Herzinfarkt zugelassen. Eine spätere <a href="Placebo" title="Placebo">Placebo</a>-kontrollierte Studie (<a href="CAST_(Studie)" title="CAST (Studie)">CAST-Studie</a>) zeigte dann, dass Klasse 1c Antiarrhythmika die Häufigkeit des plötzlichen Herztodes erhöhten, trotz effektiver Hemmung von Herzrhythmusstörungen.<sup id="cite_ref-4" class="reference"><a href="#cite_note-4"><span class="cite-bracket">[</span>4<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="Fluoride_und_erhöhte_Knochendichte"><span id="Fluoride_und_erh.C3.B6hte_Knochendichte"></span>Fluoride und erhöhte Knochendichte</h4></div>

<p>Bei verminderter <a href="Knochendichte" title="Knochendichte">Knochendichte</a> ist die Gefahr von Knochenbrüchen erhöht. Natriumfluorid erhöht zwar die Knochendichte, die Wahrscheinlichkeit von Frakturen steigt aber.<sup id="cite_ref-5" class="reference"><a href="#cite_note-5"><span class="cite-bracket">[</span>5<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Im Gegensatz dazu ist die Substanzklasse der <a href="Bisphosphonat" class="mw-redirect" title="Bisphosphonat">Bisphosphonate</a> in der Lage, sowohl die Knochendichte zu steigern als auch die Häufigkeit von Knochenbrüchen zu vermindern.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="Postmenopausale_Hormonersatztherapie">Postmenopausale Hormonersatztherapie</h4></div>

<p>Nach den Wechseljahren kommt es bei Frauen zu einem Anstieg von Schlaganfällen und Herzinfarkten. Dies wurde auf abfallende Hormonspiegel zurückgeführt. Die Gabe von Hormonen nach den Wechseljahren führt bei Frauen zu einer Verbesserung der Blutfette. Über Jahrzehnte wurden daher <a href="%C3%96strogen" class="mw-redirect" title="Östrogen">Östrogen</a> und <a href="Progesteron" title="Progesteron">Progesteron</a> verabreicht, bis große <a href="Randomisierte%2C_kontrollierte_Studie" class="mw-redirect" title="Randomisierte, kontrollierte Studie">randomisierte, kontrollierte Studien</a> zeigten, dass unter Hormonersatztherapie koronare Herzerkrankungen, Schlaganfälle, Lungenembolien und Brustkrebserkrankungen deutlich häufiger auftraten.<sup id="cite_ref-6" class="reference"><a href="#cite_note-6"><span class="cite-bracket">[</span>6<span class="cite-bracket">]</span></a></sup><sup id="cite_ref-7" class="reference"><a href="#cite_note-7"><span class="cite-bracket">[</span>7<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="Homocystein_und_kardiovaskuläres_Risiko"><span id="Homocystein_und_kardiovaskul.C3.A4res_Risiko"></span>Homocystein und kardiovaskuläres Risiko</h4></div>

<p>Erhöhte <a href="Homocystein" title="Homocystein">Homocystein</a>-Spiegel sind mit einem deutlich erhöhten Risiko an Herzinfarkten und Schlaganfällen assoziiert, insbesondere bei Patienten mit <a href="Chronisches_Nierenversagen" title="Chronisches Nierenversagen">chronischer Nierenkrankheit</a>. Durch Gabe von <a href="Vitamin_B" title="Vitamin B">Vitamin-B</a>-Kombinationspräparaten können erhöhte Homocystein-Spiegel effektiv gesenkt werden. Dennoch wird dadurch das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung nicht vermindert.<sup id="cite_ref-8" class="reference"><a href="#cite_note-8"><span class="cite-bracket">[</span>8<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="LDL-Cholesterin,_Statine_und_Schlaganfallrisiko"><span id="LDL-Cholesterin.2C_Statine_und_Schlaganfallrisiko"></span>LDL-Cholesterin, Statine und Schlaganfallrisiko</h4></div>

<p>Viele Patienten, die einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, zeigen unter anderem hohe LDL-Blutfettwerte an. Statine senken effektiv die LDL-Konzentration im Blut. Jedoch verhindert die Gabe von 40 mg Simvastatin nach 5 Jahren bei nur 1 von 83 KHK-Patienten ein tödliches koronares Ereignis (number needed to treat NNT= 83), 82 Patienten hatten diesen Vorteil trotz des teuren Medikaments Simvastatin nicht.<sup id="cite_ref-:0_9-0" class="reference"><a href="#cite_note-:0-9"><span class="cite-bracket">[</span>9<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="HDL_und_kardiovaskuläres_Risiko"><span id="HDL_und_kardiovaskul.C3.A4res_Risiko"></span>HDL und kardiovaskuläres Risiko</h4></div>

<p>Ein verminderter Spiegel an <a href="High_Density_Lipoprotein" title="High Density Lipoprotein">High Density Lipoprotein (HDL)</a> wird ebenfalls mit einem erhöhten Herz-Kreislauf-Risiko assoziiert. Einem erhöhten HDL-Spiegel wird ein Schutz vor Herzinfarkt und Schlaganfall zugeschrieben. Das Medikament Torcetrapib führt zu einem deutlichen Anstieg der HDL-Spiegel; dennoch steigen unter Torcetrapib Herz-Kreislauf-Komplikationen und <a href="Mortalit%C3%A4t" title="Mortalität">Mortalität</a> an.<sup id="cite_ref-:0_9-1" class="reference"><a href="#cite_note-:0-9"><span class="cite-bracket">[</span>9<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Fazit">Fazit</h2></div>

<p>In manchen Fällen ist der Einsatz von Surrogat-Markern durchaus nützlich oder sogar unumgänglich. Erkenntnisse, die aus ihrem Einsatz resultieren, sind aber immer mit der notwendigen Skepsis zu betrachten, da durch die mittelbare Messung eine unbemerkte Verfälschung des Ergebnisses möglich ist.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Siehe_auch">Siehe auch</h2></div>

<ul><li><a href="Klinische_Studie" title="Klinische Studie">Klinische Studie</a></li>

<li><a href="Outcome" title="Outcome">Outcome</a></li></ul>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Literatur">Literatur</h2></div>

<ul><li>I. Mühlhauser, M. Berger: <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.aerzteblatt.de/archiv/4334/Surrogat-Marker-Trugschluesse"><i>Surrogat-Marker: Trugschlüsse.</i></a> In: <i>Deutsches Ärzteblatt.</i> 93(49), 1996, S. A-3280.</li></ul>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Einzelnachweise">Einzelnachweise</h2></div>

<li id="cite_note-1"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-1">↑</a></span> <span class="reference-text">R. L. Prentice: <i>Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria.</i> In: <i>Statistics in Medicine.</i> 8(4), Apr 1989, S. 431–440.</span>

</li>

<li id="cite_note-2"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-2">↑</a></span> <span class="reference-text">John O’Quigley, Philippe Flandre: <cite style="font-style:italic">Quantification of the Prentice Criteria for Surrogate Endpoints</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Biometrics</cite>. <span style="white-space:nowrap">Band<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>62</span>, <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>1</span>, März 2006, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>297–300</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x">10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x</a></span> (<a rel="nofollow" class="external text" href="http://doi.wiley.com/10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x">wiley.com</a> [abgerufen am 15. Mai 2019]).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Surrogatmarker&rft.atitle=Quantification+of+the+Prentice+Criteria+for+Surrogate+Endpoints&rft.au=John+O%E2%80%99Quigley%2C+Philippe+Flandre&rft.date=2006-03&rft.doi=10.1111%2Fj.1541-0420.2006.00538.x&rft.genre=journal&rft.issue=1&rft.jtitle=Biometrics&rft.pages=297-300&rft.volume=62" style="display:none"> </span></span>

</li>

<li id="cite_note-3"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-3">↑</a></span> <span class="reference-text">B. Manns u. a.: <cite style="font-style:italic">Surrogate Markers in Clinical Studies: Problems Solved or Created?</cite> In: <cite style="font-style:italic"><a href="American_Journal_of_Kidney_Diseases" title="American Journal of Kidney Diseases">American Journal of Kidney Diseases</a></cite>. <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>48</span>, 2006, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>159–166</span> (<a rel="nofollow" class="external text" href="http://www.ajkd.org/article/PIIS0272638606005452/fulltext">Volltext</a>).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Surrogatmarker&rft.atitle=Surrogate+Markers+in+Clinical+Studies%3A+Problems+Solved+or+Created%3F&rft.au=B.+Manns+u.+a.&rft.date=2006&rft.genre=journal&rft.issue=48&rft.jtitle=American+Journal+of+Kidney+Diseases&rft.pages=159-166" style="display:none"> </span></span>

</li>

<li id="cite_note-4"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-4">↑</a></span> <span class="reference-text"><i>The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report (Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction).</i> In: <i><a href="N_Engl_J_Med" class="mw-redirect" title="N Engl J Med">N Engl J Med</a>.</i> 321, 1989, S. 406–412. <style data-mw-deduplicate="TemplateStyles:r261891140">

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</style><span class="dewiki-iconexternal"><a class="external text" href="https://redirecter.toolforge.org/?url=http%3A%2F%2Fcontent.nejm.org%2Fcgi%2Fcontent%2Fabstract%2F321%2F6%2F406">Originals</a></span> vom 4. Juli 2008 im <i><a href="Internet_Archive" title="Internet Archive">Internet Archive</a></i>) <small class="archiv-bot"><span class="wp_boppel noviewer" aria-hidden="true" role="presentation"><span typeof="mw:File"><span title="i"></span></span></span> <b>Info:</b> Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.</small><span style="display:none"><a rel="nofollow" class="external text" href="http://IABotmemento.invalid/http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/321/6/406">@1</a></span><span style="display:none"><a rel="nofollow" class="external text" href="http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/321/6/406">@2</a></span><span style="display:none">Vorlage:Webachiv/IABot/content.nejm.org</span></span>

</li>

<li id="cite_note-5"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-5">↑</a></span> <span class="reference-text">B. L. Riggs, S. F. Hodgson, W. M. O’Fallon u. a.: <i>Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis.</i> In: <i>N Engl J Med.</i> 322, 1990, S. 802–809. <a rel="nofollow" class="external text" href="http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/322/12/802">content.nejm.org</a></span>

</li>

<li id="cite_note-6"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-6">↑</a></span> <span class="reference-text">S. Hulley, D. Grady, T. Bush u. a.: <i>Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.</i> In: <i><a href="Journal_of_the_American_Medical_Association" title="Journal of the American Medical Association">JAMA</a>.</i> 280, 1998, S. 605–613. <a rel="nofollow" class="external text" href="http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/280/7/605">jama.ama-assn.org</a></span>

</li>

<li id="cite_note-7"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-7">↑</a></span> <span class="reference-text">J. E. Rossouw, G. L. Anderson, R. L. Prentice u. a.: <i>Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women (Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial).</i> In: <i>JAMA.</i> 288, 2002, S. 321–333<a rel="nofollow" class="external text" href="http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/288/3/321">jama.ama-assn.org</a></span>

</li>

<li id="cite_note-8"><span class="mw-cite-backlink"><a href="#cite_ref-8">↑</a></span> <span class="reference-text">K. H. Bonaa u. a.: <cite style="font-style:italic">Homocysteine Lowering and Cardiovascular Events after Acute Myocardial Infarction</cite>. In: <cite style="font-style:italic">N Engl J Med</cite>. <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>354</span>, 2006, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>1578–1588</span> (<a rel="nofollow" class="external text" href="http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/354/15/1578">Abstract</a>).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Surrogatmarker&rft.atitle=Homocysteine+Lowering+and+Cardiovascular+Events+after+Acute+Myocardial+Infarction&rft.au=K.+H.+Bonaa+u.+a.&rft.date=2006&rft.genre=journal&rft.issue=354&rft.jtitle=N+Engl+J+Med&rft.pages=1578-1588" style="display:none"> </span></span>

</li>

<li id="cite_note-:0-9"><span class="mw-cite-backlink">↑ <sup><a href="#cite_ref-:0_9-0">a</a></sup> <sup><a href="#cite_ref-:0_9-1">b</a></sup></span> <span class="reference-text">Traut, Volker; Hörscher, Hermann: <cite style="font-style:italic">Nichtlipidsenkende Effekte von Statinen: Kein erkennbarer Nutzen</cite>. Hrsg.: Deutsches Ärzteblatt. Ausgabe 38/2004. Berlin 2004 (<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.aerzteblatt.de/archiv/nichtlipidsenkende-effekte-von-statinen-kein-erkennbarer-nutzen-93d65e3c-9689-4707-87d9-3b94d8523d7f">aerzteblatt.de</a>).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Abook&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Surrogatmarker&rft.au=Traut%2C+Volker%3B+H%C3%B6rscher%2C+Hermann&rft.btitle=Nichtlipidsenkende+Effekte+von+Statinen%3A+Kein+erkennbarer+Nutzen&rft.date=2004&rft.genre=book&rft.place=Berlin&rft.volume=Ausgabe+38%2F2004" style="display:none"> </span></span>

</li>

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